Прорыв происходит в то время, когда антибиотикорезистентность ежегодно уносит жизни более миллиона человек во всем мире, а последние данные показывают, что каждая шестая бактериальная инфекция теперь устойчива к стандартным методам лечения. Без новых антибиотиков рутинные медицинские процедуры — от замены суставов до химиотерапии — могут стать все более опасными из-за неизлечимых инфекций.
Ускорение открытия лекарств с помощью автоматизации
Исследовательская группа под руководством доктора Анджело Фрая из Химического департамента Йорка использовала робота для работы с жидкостями Opentrons в сочетании с «клик-химией» — методом, при котором молекулярные компоненты эффективно соединяются вместе. Постдокторский исследователь доктор Дэвид Хазбандс использовал эту автоматизированную платформу для объединения почти 200 различных лигандов с пятью металлами, получив 672 охарактеризованных металлических комплекса.
«Конвейер новых антибиотиков иссякает уже десятилетиями. Традиционные методы скрининга медленны, и фармацевтическая промышленность в значительной степени ушла из этой области из-за низкой отдачи от инвестиций», — сказал Фрай. «Объединив интеллектуальную „клик"-химию с автоматизацией, мы продемонстрировали, что можем исследовать обширные, неосвоенные области химического пространства с беспрецедентной скоростью».
Реакции азид-алкинового циклоприсоединения с медным катализатором, использованные для создания триазольных лигандов, достигли эффективности превращения в среднем 75-77 процентов. Испытанные металлические каркасы включали комплексы иридия, рутения, рения и марганца.
Трёхмерное преимущество перед традиционными антибиотиками
В отличие от большинства современных углеродсодержащих антибиотиков, которые представляют собой плоские молекулы, металлсодержащие комплексы являются трёхмерными структурами. Эта уникальная геометрия позволяет им взаимодействовать с бактериями по‑разному, потенциально обходя механизмы резистентности, делающие нынешние препараты неэффективными.
Подход команды под названием «Direct-to-Biology» (прямой биологический скрининг) включал тестирование сырых реакционных смесей против *Staphylococcus aureus* и *Escherichia coli*, а также на токсичность для эмбриональных клеток почки человека. Среди 672 синтезированных соединений 59 показали минимальные ингибирующие концентрации ниже 5 микромоляр против *S. aureus* — у некоторых они составляли всего 0,39 микромоляр, что сопоставимо со стандартным антибиотиком ванкомицином (0,42 микромоляр).
Шесть соединений были выбраны для повторного синтеза и полной характеристики на основе их антибактериальной активности и низкой токсичности. Наиболее перспективный кандидат, иридийный комплекс под обозначением IrCN(M8Y4), продемонстрировал терапевтический индекс в диапазоне от 49 до 99 против *S. aureus*, проявил эффективность против штаммов, подобных метициллин-резистентному *Staphylococcus aureus*, и не вызывал гемолиза эритроцитов человека даже при высоких концентрациях.
Исторические заблуждения представляли металлсодержащие лекарства как изначально токсичные, однако данные сообщества Community for Open Antimicrobial Drug Discovery свидетельствуют, что металлкомплексы на самом деле чаще оказываются антибактериальными и нетоксичными, чем стандартные органические молекулы. Ранее проведённый анализ показал, что 10 процентов протестированных металлкомплексов были активны против бактерий и нетоксичны для человеческих клеток, тогда как для органических молекул этот показатель составлял лишь 0,6 процента.
В настоящее время исследовательская группа работает над тем, чтобы понять, как именно их иридийное соединение атакует бактерии, и планирует расширить тестирование на другие металлы. «Обнаруженный нами иридийный комплекс — это очень интересно, но настоящий прорыв — это скорость, с которой мы его нашли», — добавил Фрай.
Комментариев нет:
Отправить комментарий