Исследователи Медицинской школы Икана при Маунт-Синай показали, что самый сильный известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера — вариант гена APOE4 — активно повреждает кровеносные сосуды мозга и ускоряет накопление токсичных белков. При этом процесс оказался обратимым в экспериментальных моделях. Результаты опубликованы 25 сентября 2026 года в двух сопутствующих статьях в журналах Cell иCell Stem Cell.
Перициты превращаются в рубцовую ткань
В исследовании Cell учёные построили одноклеточный транскриптомный атлас сосудов человеческого мозга и обнаружили, что APOE4 заставляет перициты — клетки, обхватывающие капилляры и поддерживающие гематоэнцефалический барьер, — трансформироваться в миофибробластоподобные клетки, продуцирующие рубцовую ткань. Это приводит к сосудистому фиброзу и ускоренному отложению амилоида вокруг сосудов.
Блокировка сигнального пути TGF-β, регулирующего ремоделирование тканей, восстановила покрытие капилляров перицитами, уменьшила фиброз и снизила уровень сосудистого амилоида до значений, характерных для носителей более безопасного варианта APOE3. Эффект воспроизвели у старых мышей с генотипом APOE4.
«Повреждение сосудов мозга — не просто позднее следствие болезни Альцгеймера, а биологически активный процесс, вызываемый APOE4, который может быть обратим», — сказал Джоэл В. Бланшард, доцент нейробиологии Маунт-Синай и соответствующий автор исследования.
Холестерин в астроцитах нарушает выведение токсичных белков
В сопутствующей работе Cell Stem Cell исследователи использовали трёхмерные модели miBrains — ткани мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и содержащие нейроны, глию и сосудистые клетки. Они показали, что APOE4 вызывает накопление холестерина в астроцитах, нарушает работу лизосомальной системы утилизации отходов и позволяет агрегировать и распространяться альфа-синуклеину — белку, связанному с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви.
Платформа miBrains может криоконсервироваться с заранее заданным клеточным составом, что повышает воспроизводимость экспериментов и может ускорить разработку лекарств. Сейчас в Маунт-Синай создают miBrains из клеток пациентов для персонализированных исследований уязвимости к болезни и ответа на терапию.
Новые мишени для пациентов с высоким риском
В совокупности исследования указывают на сигнальный путь TGF-β, метаболизм холестерина в астроцитах и лизосомальную функцию как на потенциальные терапевтические мишени для людей с повышенным генетическим риском.
«Мы обнаружили возможные новые варианты и стратегии терапевтического лечения для защиты мозгового кровообращения у людей с высоким генетическим риском болезни Альцгеймера», — отметил Бракстон Р. Шульдт, аспирант программы MD/PhD в лаборатории Бланшарда и первый автор работы.
Комментариев нет:
Отправить комментарий