Два исследования, опубликованные в Nature и Nature Communications, картируют предпочтения связывания сотен факторов транскрипции и раскрывают, как химические модификации перестраивают регуляцию генов.
Международная группа учёных опубликовала то, что они называют наиболее полным на сегодняшний день каталогом того, как клетки человека интерпретируют свои генетические инструкции. В нём картированы предпочтения связывания с ДНК для сотен факторов транскрипции и показано, как химические модификации перестраивают эти взаимодействия.
«Кодовая книга»
Исследование под руководством Тимоти Хьюза из Университета Торонто, опубликованное в журнале Nature 4 августа, объединило пять экспериментальных платформ с вычислительным анализом для характеристики 332 факторов транскрипции — белков, связывающихся с определёнными последовательностями ДНК и контролирующих, когда и в каких клетках активны те или иные гены. Команда провела более 4 800 экспериментов и идентифицировала ДНК-связывающие мотивы для 177 факторов транскрипции, которые прежде были охарактеризованы недостаточно, добавив около 130 новых мотивов к известному словарю регуляции генов человека.
Итогом работы стал ресурс, который исследователи назвали «Кодовой книгой». После его завершения 1 421 фактор транскрипции человека теперь связан с определённым ДНК-связывающим мотивом. Всего геном человека содержит около 1 600 факторов транскрипции, а значит, каталог охватывает подавляющее большинство этих регуляторных белков.
«Наши геномы содержат инструкции к жизни, однако понимание того, как клетки на самом деле считывают эти инструкции, остаётся одной из главных задач биологии», — сказал Барт Депланк из EPFL, один из ведущих авторов исследования. — «Эта работа значительно приближает нас к созданию полного словаря белков, управляющих экспрессией генов».
Химический слой поверх ДНК
В сопутствующей статье, опубликованной в Nature Communications, команда Деплана представила meSMiLE-seq — микрофлюидный метод, позволяющий одновременно сравнивать, как факторы транскрипции связываются с метилированной и неметилированной ДНК. Исследователи изучили 114 факторов транскрипции и получили модели связывания для 48 из них. Из этих 48 у 14 была выявлена более высокая аффинность к метилированной ДНК или способность распознавать альтернативные мотивы, зависящие от метилирования, тогда как у 13 связывание с метилированными последовательностями было снижено.
«Метилирование ДНК не просто включает или выключает гены», — сказал Антони Грала, первый автор исследования. — «Оно меняет то, как интерпретируется геном. Наша работа показывает, что многие факторы транскрипции фактически считывают дополнительный слой информации, находящийся поверх последовательности ДНК».
Значение для исследований заболеваний
В совокупности оба исследования дают более полное представление о регуляции генов. «Кодовая книга» определяет, где могут связываться факторы транскрипции, исходя исключительно из последовательности ДНК, тогда как работа meSMiLE-seq показывает, как химические метки дополнительно модифицируют это распознавание. В сотрудничестве приняли участие более двух десятков организаций из Северной Америки, Европы и России.
По данным Университета Торонто, полученные результаты позволяют выявить десятки тысяч ранее неизвестных сайтов связывания в геноме человека. Депланк отметил, что эта работа может улучшить интерпретацию генетических вариантов, связанных с заболеваниями, и помочь объяснить, почему идентичные последовательности ДНК ведут себя по-разному в разных типах клеток — вопросы, ключевые для понимания развития организма, старения и онкологических заболеваний.
Комментариев нет:
Отправить комментарий